Simón de Rojas nace en Valladolid el 28 de octubre de 1552. Tras ingresar en la Orden Trinitaria y realizar sus estudios, fue ordenado sacerdote en Valladolid en 1572, donde había ingresado a los doce años. Una vez ordenado, se trasladó a estudiar a la Universidad de Salamanca, y posteriormente fue profesor de filosofía y teología en Toledo desde el año 1581 hasta el 1587. Fue en dos ocasiones Visitador Apostólico de la Provincia de Castilla y una de la de Andalucía. En 1619 fue nombrado preceptor de los Infantes de España y dos años después fue elegido como confesor de la reina Isabel de Borbón, primera mujer de Felipe IV de España.
El fervor que mostró por la Virgen le fue inculcado por su madre Constanza, que desde niño le instruyó en las oraciones a María, y sus biógrafos mantienen que sus primeras palabras, cuando contaba catorce meses, fueron Ave María; acostumbró a visitar santuarios marianos, y los pintores que le retrataron le adjudican siempre el lema mariano, por lo que fue conocido familiarmente como el Padre Ave María. Mandó imprimir miles de estampas de la Virgen con el lema, y sus influencias en la Corte consiguieron que se labrase en oro en la fachada del Real Alcázar de Madrid. En 1622 escribió una liturgia dedicada a la Virgen, que más tarde el papa Inocencio IX extendió a toda la Iglesia.
San Simón de Rojas es conocido también por su compromiso redentor: visitaba cada martes la cárcel de Madrid, abrió un comedor para los pobres de la ciudad (que aún sigue funcionando en pleno centro de Madrid) y estaba siempre rodeado de niños de la calle. Una anécdota confirmada por varios testimonios en el proceso de canonización, indica cómo la reina Isabel de Borbón se quejó a su marido, el rey, de esas "amistades peligrosas" del Padre Rojas; cuando el rey amonestó al trinitario éste le respondió que para Dios valen igual las almas de los reyes y las de los pobres, pero si él tenía que elegir prefería cuidar las de los pobres. El rey Felipe IV informó a su mujer que no encontraría persona más santa que el Padre Rojas en todo el reino.
Falleció en Madrid el 29 de septiembre de 1624. El 8 de octubre del mismo año el Nuncio apostólico ordenó la apertura del proceso de beatificacion. Sus virtudes fueron reconocidas por el Papa Clemente XII el 25 de marzo de 1735. Fue beatificado por Clemente XIII el 19 de marzo de 1766, y el 3 de julio de 1988, antes de la clausura del Año Mariano, fue finalmente canonizado por el Papa Juan Pablo II.
Su fiesta se celebra el 28 de septiembre.